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郁金泰

目前，中國約有1000萬例阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者，AD和相關(guān)癡呆已經(jīng)上升為中國第五位的死亡原因，預(yù)計(jì)到2050年將超過4000萬例患者，將給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)。AD一般隱匿起病，逐漸進(jìn)展，發(fā)病機(jī)制不明，往往在臨床確診時(shí)就已錯(cuò)過了最好的干預(yù)時(shí)期。近期越來越多的研究顯示，AD和其他慢性病一樣是可以預(yù)防的，最新以被動(dòng)免疫為主要機(jī)制的AD疾病調(diào)修精準(zhǔn)靶向治療的藥物研發(fā)成果，加速推動(dòng)了AD精準(zhǔn)防、診、治時(shí)代的到來。

AD的早期識(shí)別與預(yù)警

由于AD的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，至今缺乏有效的防治手段，深入研究AD的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，探尋AD的防、診、治新靶點(diǎn)和新體系，對(duì)AD的防控具有重要意義。目前臨床應(yīng)用的疾病診斷及監(jiān)測(cè)標(biāo)志物主要依賴腦脊液和PET病理標(biāo)志物的檢測(cè)，這些手段成本高，且為醫(yī)院內(nèi)有創(chuàng)性檢查，不適合在大規(guī)模人群中推廣使用。近年來越來越多的研究顯示，外周血中特異性的Aβ42、P-tau等新興血生物標(biāo)志物與腦脊液和PET的檢測(cè)結(jié)果高度一致，對(duì)AD的早期預(yù)警、篩查、診斷有巨大的應(yīng)用潛力。隨著數(shù)字化醫(yī)療的出現(xiàn)，遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)采集真實(shí)世界、多時(shí)空、多模態(tài)化的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)信息并進(jìn)行挖掘已成為可能。智能可移動(dòng)設(shè)備的遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)手段可以捕捉步態(tài)、聲音、表情等數(shù)字化特征，通過智能算法，建立AD疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警模型，可以進(jìn)一步滿足AD的早期篩查、健康監(jiān)護(hù)、家庭保健、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與管理等需要。

AD的精準(zhǔn)預(yù)防

2020年，筆者團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)外17個(gè)頂級(jí)權(quán)威學(xué)者對(duì)現(xiàn)有的研究證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，牽頭制定了全球首個(gè)AD循證預(yù)防國際指南，形成了21條推薦意見，按照指南預(yù)防，有望延緩或預(yù)防40%老年癡呆的發(fā)生。AD循證預(yù)防國際指南針對(duì)19個(gè)影響因素/干預(yù)措施提出Ⅰ級(jí)推薦意見，其中10個(gè)影響因素/干預(yù)措施具有A級(jí)證據(jù)水平（表1）。

在前期建立的大型認(rèn)知障礙臨床研究數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫的基礎(chǔ)上，筆者團(tuán)隊(duì)深入探討了各種睡眠特征、血壓管理、情緒對(duì)AD病理生理變化的影響，以探索循證醫(yī)學(xué)背后的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)夜間睡眠時(shí)間與AD病理發(fā)生之間的U型關(guān)系，日間功能障礙（如白天經(jīng)常犯困）、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而每晚睡6～7 h可降低認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而血壓和認(rèn)知及AD病理之間的關(guān)系存在顯著的年齡特異性：中年時(shí)期的高血壓顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)，而這一作用在老年時(shí)期則并不明顯；相反，老年時(shí)期血壓過低似乎對(duì)認(rèn)知及大腦健康更不利；高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)。AD核心的tau蛋白病理改變可能是血壓影響認(rèn)知損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其作用程度可高達(dá)30%。該研究提示血壓的管理對(duì)AD的預(yù)防具有重要意義：針對(duì)認(rèn)知損傷高風(fēng)險(xiǎn)人群的血壓管理不能單純以降低血壓為目標(biāo)，更應(yīng)該綜合考慮多方面的血壓特征，例如脈壓差和血壓變異性。因此，在未來的治療中針對(duì)不同人群采用個(gè)體化、綜合性血壓調(diào)控方案是有必要的。抑郁癥同樣也是A D 的高風(fēng)險(xiǎn)因素。基于大型臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)在非癡呆的老年人群中，持續(xù)伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD臨床前期癥狀，還可以促進(jìn)AD病理發(fā)生，輕微抑郁癥狀可以通過增加老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的水平引起認(rèn)知功能的下降，進(jìn)一步增加晚年發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 阿爾茨海默病循證預(yù)防指南中針對(duì)19個(gè)影響因素/干預(yù)措施提出的推薦意見

AD的精準(zhǔn)診斷

自1984年至今，美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所、國際工作組、美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)等國際組織多次對(duì)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行革新，旨在通過更好地定義臨床表型并將生物標(biāo)志物整合進(jìn)診斷框架中，以全面覆蓋疾病各個(gè)時(shí)期（從無癥狀到最嚴(yán)重癡呆階段）。目前，AD相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)廣泛用于預(yù)測(cè)疾病發(fā)生、早期疾病診斷、評(píng)估疾病進(jìn)展和尋找疾病干預(yù)靶點(diǎn)等各個(gè)方面，如腦脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和腦PET成像（Aβ蛋白、tau蛋白）能夠反映腦內(nèi)病理改變，已經(jīng)用于AD的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和治療靶點(diǎn)。血漿檢測(cè)方法因其無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)備受關(guān)注，新型血漿生物標(biāo)志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在臨床和研究中顯示出巨大的應(yīng)用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準(zhǔn)確識(shí)別AD和其他神經(jīng)退行性疾病，還可以預(yù)測(cè)認(rèn)知下降和AD的發(fā)生。

AD的精準(zhǔn)診斷主要目的在于允許在疾病前驅(qū)期便開展更早的干預(yù)，有利于臨床前期AD二級(jí)預(yù)防的研究。將生物標(biāo)志物納入研究型框架，并不意味著單純依靠生物標(biāo)志物來診斷AD，生物標(biāo)志物不能逾越臨床對(duì)AD診斷的關(guān)鍵地位。

AD的精準(zhǔn)治療

雖然AD目前尚無法治愈，但采取某些藥物或非藥物手段可協(xié)助臨床醫(yī)師改善患者的癥狀，因此患者出現(xiàn)早期癥狀時(shí)應(yīng)積極求醫(yī)，獲得專業(yè)的指導(dǎo)。目前有5種藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于改善AD患者的臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑——多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，谷氨酸受體拮抗劑——美金剛，靶向Aβ淀粉樣蛋白抗體A D 新藥——Aducanumab。Aducanumab作為目前唯一批準(zhǔn)上市的AD疾病調(diào)修藥物，主要通過被動(dòng)免疫，將體外產(chǎn)生的抗Aβ單克隆抗體應(yīng)用于AD患者體內(nèi)，促進(jìn)大腦內(nèi)Aβ轉(zhuǎn)移或清除。20 1 9 年1 1月，甘露特鈉膠囊獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于輕度至中度AD患者，目前正在進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)與國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

小結(jié)

在過去5年中，AD的循證醫(yī)學(xué)的研究與病理生理學(xué)的理解取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。以血漿為代表的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展促使人們重新思考如何在臨床癥狀之外和出現(xiàn)癥狀之前發(fā)現(xiàn)AD，從而使患者能夠在疾病的更早階段參與研究。盡快尋找認(rèn)知障礙疾病早期精準(zhǔn)診斷及療效監(jiān)測(cè)的新手段、新標(biāo)志物，建立疾病預(yù)警和早診模型，開展疾病精準(zhǔn)預(yù)防及干預(yù)，AD患者的早期識(shí)別和多模式治療將成為現(xiàn)實(shí)，對(duì)于認(rèn)知障礙疾病的防控具有重大意義。（摘自《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》2021年第36卷第18期）