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李毅

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是最常見(jiàn)的精神疾病之一，包涵了一組病因未明的精神癥狀。是包含了感知、思維、情感、行為等多方面異常的障礙，以精神活動(dòng)與環(huán)境之間的不協(xié)調(diào)為特征。然而，SZ發(fā)生和發(fā)展的病理機(jī)制復(fù)雜，目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)為SZ是遺傳和環(huán)境因素綜合作用所致。已有研究證明SZ屬于復(fù)雜多基因遺傳疾病。在國(guó)內(nèi)外的家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SZ患者一級(jí)親屬的患病平均終身風(fēng)險(xiǎn)為5%~10%。在同卵雙生子或父母雙方均為SZ的子女中患病率上升到40%~50%，較一般人群高40多倍。來(lái)自同卵雙生的遺傳顯示，同卵雙生的雙胞胎一個(gè)患病，另一個(gè)患病的概率約為48%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于異卵雙生的雙胞胎。這表明遺傳因素對(duì)疾病的影響是巨大的，同時(shí)由于同卵雙生的遺傳背景幾乎相同，但是患病概率卻遠(yuǎn)不相同，也提示了環(huán)境因素在該疾病的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。而環(huán)境因素作為SZ的另一重要致病因素，在SZ的研究中表現(xiàn)的日趨明顯。

自然因素和非物質(zhì)因素在精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用

《三字經(jīng)》中曾云：“昔孟母，擇鄰處”，以及“近朱者赤，近墨者黑”等古語(yǔ)，都在提示環(huán)境因素對(duì)一個(gè)人的影響是巨大的。環(huán)境不僅僅包括自然因素中的大氣、水、土壤、植物、動(dòng)物、微生物等，同時(shí)也包括了以觀念、制度、行為準(zhǔn)則等為內(nèi)容的非物質(zhì)因素，如成長(zhǎng)背景，家庭關(guān)系，社會(huì)交往以及日常生活習(xí)慣中的衣、食、住、行對(duì)SZ的發(fā)病都有重要的作用。2009年有研究顯示，出生在秋冬季的兒童較其他季節(jié)出生的兒童患SZ的概率更高。另外，相比于農(nóng)村出生的人群，在城市中出生的人群有更高的SZ患病風(fēng)險(xiǎn)。這些都表明環(huán)境因素同樣可以影響SZ的患病概率。同時(shí)，自然災(zāi)害中的洪水和SZ有明顯的相關(guān)性，有研究顯示洪水對(duì)SZ的滯后效應(yīng)持續(xù)10 d。2020年JAMAPsychiatry發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道，在低收入環(huán)境中生活的時(shí)間越長(zhǎng)，患SZ的風(fēng)險(xiǎn)越大，相應(yīng)的隨著家庭收入的增加患SZ的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。

環(huán)境因素導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)改變

環(huán)境因素是如何影響SZ的發(fā)生呢？有學(xué)者認(rèn)為，各種環(huán)境因素如妊娠時(shí)缺氧、孩童成長(zhǎng)時(shí)的壓力等都可以導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變，進(jìn)而影響SZ的發(fā)生。有研究顯示：父親的生育年齡與SZ發(fā)生概率關(guān)系密切，父親在生育時(shí)年齡越大，后代患SZ的概率越高，這可能是由于年紀(jì)較大父親在生育時(shí)，配子中的新發(fā)突變?cè)龆?，進(jìn)而后代罹患SZ的概率越大。

表觀遺傳可以作用在遺傳信息的多個(gè)水平，如核小體、組蛋白、DNA以及RNA。目前的研究顯示，人有23對(duì)染色體，每一條染色體均由DNA纏繞組蛋白形成核小體，后者經(jīng)高度壓縮形成染色體。DNA在復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄時(shí)，染色體需要由高度壓縮狀態(tài)打開(kāi)。表觀遺傳則控制著染色體什么時(shí)候打開(kāi)、基因在什么時(shí)候表達(dá)等。DNA甲基化、非編碼RNA及組蛋白都是表觀遺傳的不同方式，大多數(shù)研究表明，過(guò)度甲基化導(dǎo)致基因的表達(dá)受到抑制。有研究提示DNA甲基化在SZ患者和正常對(duì)照的血液以及大腦中存在差異，全基因組范圍內(nèi)存在眾多與SZ顯著相關(guān)的甲基化位點(diǎn)。miRNA是非編碼RNA中的一種，該RNA是一類(lèi)不編碼蛋白的RNA，但是可以控制mRNA的降解進(jìn)而影響相關(guān)基因的表達(dá)。有報(bào)道表明miRNA在SZ與正常對(duì)照之間存在差異表達(dá)。這提示miRNA很有可能參與了SZ的發(fā)病機(jī)制。組蛋白上存在諸多的化學(xué)修飾，如磷酸化、乙?；⒓谆?，這些化學(xué)修飾猶如開(kāi)關(guān)一樣精確地控制著DNA的表達(dá)。SZ和正常對(duì)照之間存在組蛋白化學(xué)修飾的差異，這提示組蛋白修飾也很有可能參與了SZ的發(fā)病機(jī)制。關(guān)于表觀遺傳的假說(shuō)認(rèn)為環(huán)境因素可以導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致基因表達(dá)的紊亂，最終影響SZ的發(fā)生。

環(huán)境改變導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)有可能參與精神分裂癥的病理改變

除了基因水平上的改變，還有部分研究顯示環(huán)境污染和SZ相關(guān)的免疫信號(hào)之間存在重疊，在SZ相關(guān)的免疫信號(hào)中發(fā)現(xiàn)許多人類(lèi)或動(dòng)物暴露于污染物的基因也發(fā)生改變，從而在污染介導(dǎo)的炎癥信號(hào)和SZ的病理變化之間提供一個(gè)遺傳的融合點(diǎn)。同時(shí)，“腦腸軸假說(shuō)”認(rèn)為腸道菌群的改變對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有可能參與SZ的病理改變。SZ和暴露于污染空氣中均可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子TNF-α、TLR4、IL-6、CD14和IL-1的高表達(dá)變化。有前瞻性研究顯示PM2.5與SZ患者早期癥狀量表的四個(gè)癥狀緯度存在相關(guān)性，尤其是抑郁和焦慮，同時(shí)細(xì)胞因子IL-17的失衡在PM2.5對(duì)SZ患者的影響中起關(guān)鍵的作用。

總的來(lái)說(shuō)，SZ的發(fā)生受到環(huán)境因素與遺傳因素的共同影響，環(huán)境因素既可以單獨(dú)作用于該疾病，也可以和遺傳因素相互作用影響該疾病的發(fā)生。其中環(huán)境因素的影響主要通過(guò)影響基因的表達(dá)或者蛋白的功能、細(xì)胞的功能、神經(jīng)環(huán)路及大腦的功能，呈現(xiàn)出層層遞進(jìn)的關(guān)系。目前針對(duì)SZ病理生理的系統(tǒng)研究還較少，需要引起更多的注意。期待有一天，我們能揭開(kāi)SZ的神秘面紗，為該疾病的預(yù)防治療提供新思路。

（摘自《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》2021年第36卷第5期）